Investigadors de l’Institut d’Investigació Biomèdica de Girona (IDIBGI) i de l’Institut Català d’Oncologia (ICO) han identificat un nou mecanisme que podria ajudar a millorar l’eficàcia de la immunoteràpia contra el càncer. La recerca ha demostrat, en experiments de laboratori, que la silibinina, un compost natural extret de les llavors del card marià, pot interferir en una de les estratègies que utilitzen les cèl·lules tumorals per evitar ser destruïdes pel sistema immunitari.
L’estudi, publicat a la revista científica Phytomedicine, se centra en la proteïna PD-L1, que alguns tumors utilitzen per frenar l’activitat dels limfòcits T, les cèl·lules encarregades de reconèixer i eliminar les cèl·lules canceroses.
Els resultats indiquen que la silibinina pot impedir que aquesta proteïna completi correctament el seu procés de maduració i arribi a la superfície de les cèl·lules tumorals, on actua com una barrera davant les defenses de l’organisme.
La investigació obre així una possible nova estratègia terapèutica que consistiria a impedir que els tumors activin els seus mecanismes de protecció, en lloc de limitar-se a bloquejar-los quan ja estan en funcionament.
Evitar que el tumor bloquegi les defenses
Quan els limfòcits T detecten cèl·lules tumorals, poden produir una substància anomenada interferó gamma, que contribueix a activar la resposta immunitària.
Tanmateix, aquest mateix senyal també pot provocar que les cèl·lules canceroses incrementin la producció de PD-L1. Quan aquesta proteïna arriba a la superfície del tumor, pot unir-se a la proteïna PD-1 dels limfòcits T i reduir-ne l’activitat.
D’aquesta manera, el tumor aconsegueix frenar les defenses que intenten eliminar-lo.
Actualment, diverses immunoteràpies utilitzades en el tractament del càncer actuen bloquejant la interacció entre PD-1 i PD-L1 per permetre que els limfòcits recuperin la seva capacitat d’atac.
La nova investigació proposa intervenir en una fase anterior, abans que la PD-L1 arribi a la superfície de la cèl·lula tumoral.
“Les immunoteràpies actuals alliberen el fre immunitari quan la PD-L1 ja està instal·lada de manera estable a la superfície de la cèl·lula tumoral. Els nostres resultats mostren que és possible intervenir en una etapa anterior, impedint que l’escut protector es fabriqui i maduri correctament quan el tumor és detectat pel sistema immunitari”, explica Javier Menéndez, investigador de l’ICO i l’IDIBGI i un dels autors principals de l’estudi.
Un compost natural que altera la maduració d’una proteïna
Per arribar a la superfície de les cèl·lules, la PD-L1 ha de completar un procés de maduració anomenat glicosilació, que consisteix en la incorporació de cadenes de sucres a la seva estructura.
Els investigadors han descobert que la silibinina interfereix en aquest procés i actua com una mena de “cola molecular” que afavoreix la unió prematura de dues molècules de PD-L1.
Aquesta unió impedeix que les proteïnes completin correctament la seva maduració i provoca que quedin atrapades dins la cèl·lula.
“Aquesta unió prematura deixa la proteïna atrapada a la cadena de muntatge, fet que provoca que la PD-L1 s’enriqueixi contínuament amb un únic tipus de sucre anomenat manosa”, explica Sara Verdura, coautora principal de la investigació.
Segons detalla la investigadora, aquesta alteració fa que els mecanismes de control de qualitat de la cèl·lula identifiquin la proteïna com a defectuosa i la destrueixin abans que pugui arribar a la superfície del tumor.
Un dels aspectes destacats del descobriment és que la silibinina interfereix de manera selectiva en la maduració de la PD-L1, sense afectar de la mateixa manera altres proteïnes.
Elimina gairebé completament cèl·lules tumorals en proves de laboratori
L’equip científic també ha analitzat què passa quan la silibinina es combina amb BMS-1166, un compost experimental que actua sobre la PD-L1 mitjançant un mecanisme complementari.
Els resultats mostren que aquesta combinació aconsegueix reduir més d’un 80% la PD-L1 produïda per les cèl·lules tumorals en resposta a l’interferó gamma.
A més, quan els investigadors van exposar les cèl·lules tumorals a limfòcits T, la combinació dels dos compostos va provocar una eliminació gairebé completa de les cèl·lules canceroses en models de laboratori de càncer colorectal, de mama i de pulmó.
Aquest efecte només es va observar quan hi havia limfòcits T presents, un resultat que suggereix que els compostos faciliten que el sistema immunitari recuperi la seva capacitat per atacar les cèl·lules tumorals.
Els científics descriuen aquest fenomen com una possible “letalitat sintètica” dependent de la resposta immunitària.
“Aquests resultats indiquen que els tumors que fabriquen PD-L1 de manera reactiva quan detecten la presència de limfòcits T a prop podrien ser més sensibles a la immunoteràpia combinada amb silibinina”, assenyalen Elisabet Cuyàs, coautora principal del treball, i Joaquim Bosch Barrera, cap del grup OncoGir-Pro de l’ICO-IDIBGI.
Els investigadors també han comprovat, mitjançant una plataforma de cribratge farmacològic, que la incorporació de silibinina augmenta significativament l’eficàcia de l’atezolizumab, un anticòs contra la PD-L1 que ja s’utilitza en la pràctica clínica.
Una possible nova generació de tractaments
Els resultats obren la porta al desenvolupament dels anomenats “glicoterapèutics”, tractaments que actuarien sobre els processos de maduració amb sucres de determinades proteïnes implicades en la resistència dels tumors a la immunoteràpia.
Aquest enfocament podria ser especialment rellevant en els casos en què els pacients no responen als tractaments immunoterapèutics actuals o deixen de respondre-hi amb el temps.
“La immunoteràpia ha revolucionat el tractament del càncer, però molts pacients encara no hi responen o deixen de respondre-hi amb el temps”, explica Eduard Teixidor-Vilà, primer autor de l’estudi.
L’investigador destaca la necessitat de continuar desenvolupant recerca molecular que permeti entendre com els tumors aconsegueixen escapar de les defenses i trobar noves estratègies per superar aquests mecanismes de resistència.
L’objectiu final és ampliar el nombre de pacients que es poden beneficiar de la immunoteràpia mitjançant tractaments amb mecanismes d’acció diferents dels actuals.
Encara no s’ha provat en pacients
Malgrat els resultats prometedors, els investigadors remarquen que la recerca es troba en fase preclínica i que encara no s’ha demostrat l’eficàcia de la silibinina com a tractament contra el càncer en persones.
Els pròxims passos consistiran a estudiar-ne els efectes en models animals, determinar les dosis i formulacions més adequades i analitzar la seva possible combinació amb immunoteràpies que ja s’utilitzen en pacients.
Només després d’aquestes fases es podria valorar la realització d’assaigs clínics per comprovar-ne la seguretat i l’eficàcia en humans.
La investigació ha estat desenvolupada per professionals de l’ICO i l’IDIBGI, en col·laboració amb la Universitat Miguel Hernández d’Elx i la Mayo Clinic dels Estats Units.
El projecte ha rebut finançament de diverses institucions públiques i entitats dedicades a la recerca, entre les quals el Ministeri de Ciència, Innovació i Universitats, l’Institut de Salut Carlos III, els fons europeus FEDER, l’AGAUR de la Generalitat, la Fundació La Marató de TV3, l’Associació Espanyola Contra el Càncer i el programa CERCA.
